DR. ZEYNEP SENA AĞIM
DR. VELİ VURAL USLU
Facebook’ta bu aralar karşımıza en sık çıkan gönderilerden biri Covid-19 hastalarının tedavisi için hastalığı atlatanlara yapılan plazma bağışı çağrısı. Medyatik bilim insanlarının makaleler yerine her zamanki gibi önce Twitter’dan duyurdukları ve ‘Covid-19’un tek tedavisi’ olarak yansıttıkları ‘konvalsen (convalescent) plazma tedavisi’ nedir, ne kadar güvenlidir? Bu sorunun cevabını Heidelberg Üniversitesi Hastanesi’nin Deneysel Ortopedi Araştırma Merkezi’nden Dr. Şafak Hasan’ın katkılarıyla arıyoruz bu yazımızda.
Olağanüstü bir dönemden geçiyoruz. Bir virüs problemiyle karşı karşıyayız. Bu problemi çözmek için daha önceki her problemin çözümünde kullandığımız bilimsel yöntemi kullanıyoruz. Yalnız, bir problem var: Acilen bir çözüm bulmamız gerekiyor ve bilimsel yöntemi uygulamak uzun zaman alabiliyor.
Bugünlerde Covid-19 tedavileriyle ilgili sayısız makale basılıyor ama çok hızlı yapılan işler oldukları için bilimsel olarak hiç bir değeri olmayan pek çok makale toplumu, diğer bilim insanlarını ve politikacıları yanlış yönlendiren çalışmalar olarak karşımıza çıkıyor. Bu önerilen tedavilerin içinde bulunduğumuz panik halinde değil de yıllar içinde yapılmış daha kapsamlı çalışmalarda analiz edilmesi daha doğru sonuçlar veriyor. Gelecekte bunun en güzel örneklerinden bir tanesi de Covid-19’a karşı ‘plazma tedavisinin’ faydası üzerine olacaktır diye düşünmekteyiz.
‘Yaklaşık 200 yıldır kullanılıyor’
Günümüzde corona virüsü hastalarında denenmesi için ABD’de, Almanya’da, Hong Kong’da ve daha pek çok yerde bir dizi güvenlik önlemiyle izin verilen, ama etkinliği tartışılan kan plazma nakli yaklaşık 200 yıldır belli aralıklarla çeşitli bulaşıcı salgın hastalık dönemlerinde uygulanan bir yöntemdir.
Belli bir viral ya da bakteriyel hastalığı geçirip de iyileşen hastaların kanından aferez yöntemiyle edilen plazma başka bir hastanın tedavisinde kullanılabilir. İlk başlarda difteri ve tetanoz için aşıların ve ilaçların olmadığı dönemde ortaya atılan bu yöntem daha Birinci Dünya Savaşı’nın sonlarında ortaya çıkan İspanyol gribinden başlayarak bazılarımızın yaşadığımız bu yüzyıl içinde de şahit olduğumuz SARS, MERS ve son olarak da Ebola gibi çaresiz kaldığımız pek çok salgın hastalık döneminde denenmiştir.
Geçmişteki salgınlar sırasında uygulanan plazma tedavilerinin yer aldığı bilimsel makaleler salgın zamanında ölüm oranlarının azalmış olduğunu gösterdikleri için hep umut verici bir tedavi yöntemi olarak günümüze ulaştı. Bunda plazma tedavisi gibi deneysel tedaviye cevap veren hastaların “Tedavi işe yaradı” ama bu deneysel tedavilerin risklerinden dolayı hayatını kaybedenlerin “Hastalık yüzünden zaten hayatını kaybedecekti” diye değerlendirilmesinin payı büyük.
Geçen yıllarda geriye dönük bu bilimsel makalelerin toplamını -yani olumsuz ve olumlu sonuç alınan denemelerin tamamını- inceleyen çeşitli bilim insanlarının istatistiki verileri, bu tedavinin faydası konusunda kafamızda soru işaretleri oluşturdu.
‘Standart yakalamak zor’
Bu soru işaretlerinin temel sebepleri arasında salgın sırasındaki uygulamalarda bir standart yakalamanın zor olması (yani güvenilir bir protokol ve plazma kalitesi), tedavinin uygulandığı hasta sayısının azlığı, plazma tedavisinin genelde başka ilaçlarla aynı anda uygulanmış olması ve doğru karşılaştırmalar yapılabilecek kontrol hastalarının seçilememiş olması gibi önemli ve geçerli konular bulunmaktadır. Bu nedenle, bu yöntemin belli salgınlar döneminde ölüm oranlarını düşürdüğü öne sürülse de işe yararlılığı halen tartışılmaktadır.
İşe yaradığından emin olmasak bile diyebiliriz ki, “E zararlı bir yan etkisi yoksa deneyelim, bir şey mi kaybederiz?” Öncelikle, plazma tedavisi biraz meşakkatli bir protokol. Üretim miktarı açısından bir ilaç ya da aşı gibi kitlelere ulaştırılabilecek bir yöntem değil. Üretim kalitesi açısından da farklı aşamalarının hepsi ciddi kontroller isteyen ve bu nedenle her şeyden önce standart bir protokolün oluşturulması gereken bir yöntem. Bu standart protokole uyulmadığında ise ciddi anlamda zararları olabilecek bir tedaviye dönüşebilir.
‘Hem hasta hem sağlık çalışanları için riskli’
Pek çok makalede virüs enfeksiyonu geçirip iyileşmiş bir hastadan kan alınıp plazma elde edilmesinin hem bağışta bulunacak donörü, hem hastayı hem de sağlık çalışanlarını belli risklere maruz bıraktığına pek çok makalede dikkat çekilmiştir. Mesela, Covid-19’dan iyileşmiş hastaların erken dönemde hala enfekte edebilir olduklarına dair az sayıda da olsa veriler mevcut.
Bir başka risk de donörden alınan kandan elde edilen plazmanın başka olası patojenlerden arındırılması aşaması. Bu aşama, plazmanın verileceği hastanın herhangi başka bir enfeksiyona maruz kalmasını önlemek açısından çok önemli bir basamak ve bu konuda deneyimli sağlık çalışanlarının standart bir protokole bağlı olarak bunu yapmaları gerekir.
Bunların yanında hasta için plazma tedavisinin diğer bağışıklık sistemi kaynaklı risklerini yani ateşli nöbetler, hemoliz (kırmızı kan hücrelerinin parçalanması), ürtiker veya anafilaksi gibi alerjik reaksiyonlar, çeşitli organlarda iltihaplanma (inflamasyon), akut akciğer hasarı oluşması gibi komplikasyonları göz ardı etmemek gerekir.
Plazma tedavisinin özellikle Covid-19’da uygulanmasını riskli hale getiren bir başka neden ise plazmadaki virüse özel antikor miktarının (titresinin) doğru ayarlanma zorluğu. Plazmada mümkün olduğunca yoğun miktarda antikor bulunması sağlanmalı, aksi takdirde hastaya yüksek miktarda plazma yüklemesi yapmak hastayı dolaşım sisteminin yüklenmesine maruz bırakabilir ve bu da beraberinde kalp veya böbrek yetmezliği ile nefes darlığı getirebilir.
Bu antikor miktarının ayarlanması, özellikle yeni bir virüs olan SARS-CoV-2 için daha da zor bir prosedür. Covid-19’a neden olan SARS-CoV-2, corona virüsü ailesinden bir virüs ve bu virüsün çok da zararlı olmayan akrabaları vücudumuzda bulunabilir. Bu nedenle SARS-CoV- 2’ye özel bir antikor seçimi yapmak henüz mümkün değil. Yani Covid-19 hastalığı atlatmış insanlardan topladığımız antikorlar aslında SARS-CoV-2’ye değil de başka bir corona virüsü için vücudun ürettiği antikorlar olabilir. Bu nedenle hastaya verilecek antikor miktarını ayarlamak henüz mümkün görünmese de laboratuvar ortamında yapılan nötralizasyon/plak testiyle yaklaşık olarak bir fikir elde etmek mümkün.
‘Etkili olup olmayacağını tahmin etmek zor’
Bu gibi risklerden dolayı plazma tedavisi yöntemi uluslararası protokollere –Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)– uygun olarak büyük bir özenle gerekli ekipman, donanım ve tecrübenin mevcut olduğu koşullarda uygulanmalı. Bu yöntemin Covid-19 tedavisinde etkili olup olmayacağını ise şimdiden tahmin etmek zor. Çin’de 10 hastaya uygulanan plazma nakli diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar plazma tedavisinin üçüncü gününden itibaren iyileşme göstermeye başlamış. Ancak diğer ilaçların etkisinin ortadan kalktığı bir durumu gözlemleyemediğimizden, bu çalışmalarda sadece plazma tedavisinden kaynaklı pozitif bir etki olduğunu söylemek henüz mümkün değil.
Benzer bir durum Hong Kong’daki beş hasta üzerinde yapılan denemelerde alınan olumlu sonuçlar için de geçerli. FDA bu sonuçları ve daha önce başka salgınlarda işe yaramış bu metodu dikkate alarak iyileşmiş Covid-19 hastalarından plazma toplamak amaçlı protokoller oluşturmaya başladı. Fakat ilginçtir ki, DSÖ daha önce Ebola salgınıyla ilgili yapmış olmasına rağmen, şu anda halen bu tedavinin Covid-19’a yönelik uygulanması yönünde herhangi bir protokol sunmuş değil.
Ülkemizde bu plazma tedavisinde ‘öncü’ olup, bu metodu hastalarda denemek için yarışan çok sayıda sağlık kurumu ve medyatik doktorlar var. Bu heyecanlarının nedeni de geçmişte özellikle grip konusunda –yukarıda bahsettiğimiz eksiklere rağmen– olumlu sonuçlar alınması olabilir. Ama bu yöntemin riskleri üzerine pek açıklama yapılmıyor. Üstelik henüz bir standart protokol oluşturulmaması, bir yerde yapılan ve olumlu sonuçlar alınan bir çalışmanın başka bir yerde tekrarlanamama riskini de beraberinde getiriyor.
Türkiye’de Sağlık Bakanlığı’nın bu metodun kullanılması için geniş çerçevede izin vermesi plazma tedavisinin etkinliğinin araştırılması ve
yöntemlerinin yarışmayla değil işbirliği içinde oturtulması için büyük bir şans. Ancak bu izinlerin kalite kontrol şartlarını yerine getirmeden kullanılması hastalar için büyük bir risk oluşturuyor.
‘Üç-beş hasta’
Şu çok önemli detayı unutmamamız gerekiyor: Covid-19 nedeniyle yoğun
bakım servislerinde rekor düzeyde ölümler görülen İtalya’da bile yoğun bakımdaki hastaların yüzde 74’ü sağlıklı şekilde ayrılıyor. Yani plazma gibi deneysel bir tedavi yapıldığında “Üç hastayı ya da beş hastayı sağlığına kavuşturduk” demek tedavinin ne kadar yararlı olduğu hakkında bize
hiç bir bilgi vermiyor. Dört kişinin kaldığı bir yoğun bakım ünitesinde bile üç kişi zaten iyileşecek istatistiki olarak.
Umuyoruz, ciddi kurumlarımız ve Twitter fenomenlerimiz plazma tedavisinin risklerini küçümsemeden ortak standart protokol kurup bir makaleyle detayları tüm dünyayla paylaşırlar da bu metodun güvenli ve etkin kullanımı konusunda ortak bir paydada buluşulur.
Kaynakça
Behring, E,. Kitasato, S,. 1890. Über das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und der Tetanus-Immunität bei Thieren. Deutsche Medicinische Wochenschrift, 16:1113–1114.
Casadevall, A., and L. Pirofski. 2020. The convalescent sera option for containing COVID-19. J. Clin. Invest. doi:10.1172/jci138003.
Chen, L., J. Xiong, L. Bao, and Y. Shi. 2020. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect. Dis. doi:10.1016/S1473-3099(20)30141-9.
Cheng, Y., R. Wong, Y.O.Y. Soo, W.S. Wong, C.K. Lee, M.H.L. Ng, P. Chan, K.C. Wong, C.B. Leung, and G. Cheng. 2005. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. doi:10.1007/s10096-004-1271-9.
Duan, K., B. Liu, C. Li, H. Zhang, T. Yu, J. Qu, M. Zhou, L. Chen, S. Meng, Y. Hu, C. Peng, M. Yuan, J. Huang, Z. Wang, J. Yu, X. Gao, D. Wang, X. Yu, L. Li, J. Zhang, X. Wu, B. Li, Y. Yu, W. Chen, Y. Peng, Y. Hu, L. Lin, X. Liu, S. Huang, Z. Zhou, L. Zhang, Y. Wang, Z. Zhang, K. Deng, Z. Xia, Q. Gong, W. Zhang, X. Zheng, Y. Liu, H. Yang, D. Zhou, D. Yu, J. Hou, Z. Shi, S. Chen, Z. Chen, X. Zhang, and X. Yang. 2020. The feasibility of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients: a pilot study. medRxiv. 2020.03.16.20036145. doi:10.1101/2020.03.16.20036145.
Fisher, R., and L. Borio. 2016. Ebola Virus Disease: Therapeutic and Potential Preventative Opportunities. Microbiol. Spectr. doi:10.1128/microbiolspec.ei10-0014-2016.
Garraud, O. 2017. Use of convalescent plasma in Ebola virus infection. Transfus. Apher. Sci. doi:10.1016/j.transci.2016.12.014.
Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, Cereda D, Coluccello A, Foti G, Fumagalli R, Iotti G, Latronico N, Lorini L, Merler S, Natalini G, Piatti A, Ranieri MV, Scandroglio AM, Storti E, Cecconi M, Pesenti A. 2020. COVID-19 Lombardy ICU Network. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. Apr 6. doi: 10.1001/jama.2020.5394
van Griensven, J., T. Edwards, X. De Lamballerie, M.G. Semple, P. Gallian, S. Baize, P.W. Horby, H. Raoul, N. Magassouba, A. Antierens, C. Lomas, O. Faye, A.A. Sall, K. Fransen, J. Buyze, R. Ravinetto, P. Tiberghien, Y. Claeys, M. De Crop, L. Lynen, E.I. Bah, P.G. Smith, A. Delamou, A. De Weggheleire, and N. Haba. 2016. Evaluation of convalescent plasma for Ebola virus disease in Guinea. N. Engl. J. Med. doi:10.1056/NEJMoa1511812.
Hui, D.S., N. Lee, P.K. Chan, and J.H. Beigel. 2018. The role of adjuvant immunomodulatory agents for treatment of severe influenza. Antiviral Res. doi:10.1016/j.antiviral.2018.01.002.
London AJ, Kimmelman J. 2020. Against pandemic research exceptionalism. Science. Apr 23. pii: eabc1731. doi: 10.1126/science.abc1731
Luke, T.C., A. Casadevall, S.J. Watowich, S.L. Hoffman, J.H. Beigel, and T.H. Burgess. 2010. Hark back: Passive immunotherapy for influenza and other serious infections. Crit. Care Med. doi:10.1097/CCM.0b013e3181d44c1e.
Luke, T.C., E.M. Kilbane, J.L. Jackson, and S.L. Hoffman. 2006. Meta-analysis: Convalescent blood products for Spanish influenza pneumonia: A future H5N1 treatment? Ann. Intern. Med. doi:10.7326/0003-4819-145-8-200610170-00139.
Mair-Jenkins, J., M. Saavedra-Campos, J.K. Baillie, P. Cleary, F.M. Khaw, W.S. Lim, S. Makki, K.D. Rooney, J.S. Nguyen-Van-Tam, and C.R. Beck. 2015. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: A systematic review and exploratory meta-analysis. J. Infect. Dis. doi:10.1093/infdis/jiu396.
Marano, G., S. Vaglio, S. Pupella, G. Facco, L. Catalano, G.M. Liumbruno, and G. Grazzini. 2016. Convalescent plasma: New evidence for an old therapeutic tool? Blood Transfus. doi:10.2450/2015.0131-15.
Mora-Rillo, M., M. Arsuaga, G. Ramírez-Olivencia, F. de la Calle, A.M. Borobia, P. Sánchez- Seco, M. Lago, J.C. Figueira, B. Fernández-Puntero, A. Viejo, A. Negredo, C. Nuñez, E. Flores, A.J. Carcas, V. Jiménez-Yuste, F. Lasala, A. García-de-Lorenzo, F. Arnalich, and J.R. Arribas. 2015. Acute respiratory distress syndrome after convalescent plasma use: Treatment of a patient with Ebola virus disease contracted in Madrid, Spain. Lancet Respir.
Med. doi:10.1016/S2213-2600(15)00180-0.
Phua J, Weng L, Ling L, Egi M, Lim CM, Divatia JV, Shrestha BR, Arabi YM, Ng J, Gomersall CD, Nishimura M, Koh Y, Du B; Asian Critical Care Clinical Trials Group. 2020. Intensive care management of coronavirus disease 2019 (COVID-19): challenges and recommendations. Lancet Respir Med. Apr 6. pii: S2213-2600(20)30161-2. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30161-2
Petherick A. 2020. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet. Apr 4;395(10230):1101-1102. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30788-1.
Roback, J.D., and J. Guarner. 2020. Convalescent Plasma to Treat COVID-19: Possibilities and Challenges. JAMA. doi:10.1001/jama.2020.4940.
Shen, C., Z. Wang, F. Zhao, Y. Yang, J. Li, J. Yuan, F. Wang, D. Li, M. Yang, L. Xing, J. Wei, H. Xiao, Y. Yang, J. Qu, L. Qing, L. Chen, Z. Xu, L. Peng, Y. Li, H. Zheng, F. Chen, K. Huang, Y. Jiang, D. Liu, Z. Zhang, Y. Liu, and L. Liu. 2020. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. doi:10.1001/jama.2020.4783.
Soo, Y.O.Y., Y. Cheng, R. Wong, D.S. Hui, C.K. Lee, K.K.S. Tsang, M.H.L. Ng, P. Chan, G. Cheng, and J.J.Y. Sung. 2004. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin. Microbiol. Infect. doi:10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x.
Tiberghien, P., X. de Lambalerie, P. Morel, P. Gallian, K. Lacombe, and Y. Yazdanpanah. 2020. Collecting and evaluating convalescent plasma for COVID-19 treatment: why and how. Vox Sang. n/a. doi:10.1111/vox.12926.
World Health Organization. 2014. Use of convalescent whole blood or plasma collected from patients recovered from Ebola virus disease for transfusion, as an empirical treatment during Outbreaks. Interim Guid. Natl. Heal. Authorities Blood Transfus. Serv. doi:WHO/HIS/SDS/2014.8.
World Health Organization. 2015. Ethics of using convalescent whole blood and convalescent plasma during the Ebola epidemic. Interim Guid. Natl. Heal. Authorities Blood Transfus. Serv. doi:WHO/HIS/KER/GHE/15.1.
