DR. ZEYNEP SENA AĞIM
DR. VELİ VURAL USLU
Gün geçmiyor ki dünyanın dört bir yanında yeni geliştirilen Covid-19 ilacı ya da aşısı haberi duymayalım.
Amerika, Çin, Almanya, İngiltere, Türkiye… Her milletten bilim insanları canla başla çalışırken haberlerin son paragrafında yüzümüzdeki koca gülümseme ve gözlerimizdeki ışıl ışıl umut kendini buruk bir hayal kırıklığına bırakıyor: “Covid-19 aşısının onaylanmasının 12 ila 18 ay süreceği tahmin ediliyor.”
Hadi aşıyı ya da yepyeni bir ilacı yoktan var etti bilim insanları, insanlar üzerinde güvenli mi, işe yarıyor mu, belli değil. Peki ama zaten eczane raflarında duran ilaçlar? Klorokinmiş, azitromisin zaten piyasada olan ilaçlar bunlar, niye doktorlar bu ilaçları hastalara vermek konusunda tereddüt ediyor? Salgının sonundaki ışığa ulaşmaya çalışırken kaş yapalım derken göz çıkarmayalım diye, aşılar ve ilaçlar için çok sıkı takip edilmesi gereken benzer bir yol var. Bizlerin güvenliği için yıllar süren klinik çalışmalar nasıl yapılır (yapılmalıdır) sorusunu ilaçlar üzerinden açıklarken, Covid-19 için bu sürecin neresindeyiz onu anlatacağız bu yazımızda.
Altı aşama
Bir ilacın laboratuvarda geliştirilip hastalara verilmek üzere onaylaması için geçen süreç altı fazdan oluşuyor.
Klinik öncesi faz: Hastalığın tedavisi ya da önlenmesi için gereken ilacın bulunması ile başlar. Laboratuvarlarda ilaç önce genelde kültüre aktarılmış hücreler üzerinde, sonra ise hayvan modellerinde denenir. Amaç ilacın etkili ve güvenli olup olmadığını test etmektir. Örneğin, potansiyel bir kanser ilacının verildiği farede tümörün küçüldüğü görülüyor mu? İlacın verildiği farede yan etkiler oldu mu? Laboratuvarlarda sıkça kullanılan fareler gen düzeyinde insanlarla sadece yüzde 85 benzerlik gösterirler. Bu yüzden bazen, özellikle büyük akademik kuruluşlar ve biyoteknoloji firmaları, genetik benzerliğimizin yüzde 95-98 olduğu maymunlar üstünde de bu ilaçları deneyip insanlar üstündeki çalışmalara geçmeden önce toksik etkilerinin olmadığından emin olmaya çalışır. Klinik öncesi fazlar birkaç ay kadar kısa sürebilirken, bazı Covid-19 aşılarının geliştirilmesinde gördüğümüz gibi yılları da alabilir.
İlacı laboratuvarda buldunuz, fareleri hastalıktan korudu, imkanınız varsa genetik olarak insana daha çok benzeyen hayvanlarda da denediniz, her şey yolunda gözüküyor. Yapacağınız ilk şey sosyal medyadan ‘mucize’ bir ilaç bulduğunuzu duyurmak değil, ABD’de Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA), Avrupa’da İlaç Ajansı’na (EMA), Türkiye’de ise Sağlık Bakanlığı’na yeni ilaç başvurusu yapmaktır.
İlacın araştırıldığı yöntemler, bulunan veriler ve insanlar üzerinde yapılacak klinik deneylerin kaç kişiye, hangi insan grubuna, hangi dozda, ne kadar süreyle ilaç verilecek gibi ayrıntıları sıralanır. Bu belgeleri kalite ve geçerlilik açısından detaylıca inceleyen kuruluştan izin alındığında anca klinik deneylere başlanabilir.
Klinik çalışma faz 0: Bu aşamada az kişiye (10-15) bir tek doz ilaç verilir. Doz, tedavi için kullanılması planlanandan çok daha düşüktür. Amaç, kaba bir tabirle, ayağı alıştırmak ve insan vücudunun düşük dozda ilaca olumsuz bir tepki verip vermeyeceğini ilk defa gözlemlemektir. Yan etki görülmediği takdirde, bir sonraki aşamaya ilerlenir.
Klinik çalışma faz 1: Bunda 20 ila 200 sağlıklı gönüllü kişiye söz konusu ilaç farklı dozlarda ve sayılarda verilir. Çalışmanın amacı, ilacın yan etkilerini test etmek, ilaç verildikten sonra vücutta hangi organlara gittiği, ne kadar sürede vücuttan atıldığı gibi temel farmakolojik gözlemleri yapmaktır. Altı aya kadar sürebilen bu aşamada denenen ilaçların yüzde 63’ü bir sonraki faza geçer.
Klinik çalışma faz 2: Bu evrede ise ilaç yüzlerce hasta üzerinde denenmeye başlar. Üç-18 ay süren fazda, gruplara ayrılan hastaların bazılarına ilacın farklı dozları ya da sadece plasebo (boş tablet ya da su diyelim buna) verilir. Yani hastaların bir kısmına aslında ilaç verilmez ama hangi hastaların ne alıp almadığını ne hastalar bilir ne de sağlık görevlileri. Böylece ilaç alıyor/veriyor olmanın yarattığı psikolojik ve fizyolojik etkiler elenir, en önemlisi de ilacın gerçek etkisi görülür. İkinci faza gelen ilaçların yüzde 30’u bu aşamadan başarıyla geçer.
İlaçların piyasaya sürülmeden önce geçeceği en son ve en zorlu evre ise faz 3.
Klinik çalışma faz 3: Bu aşamada ilaçların standart terapilerle karşılaştırılması yapılırken birinci ve ikinci fazdaki bulguların ne kadar tekrar edilebilir olduğu araştırılır. Bu aşamaya gelmeyi başaran ilaçların sadece dörtte biri eczanelere ulaşabiliyor. Üç-dört yıl sürebilen, binlerce hastayı kapsayan ve birden fazla hastane/enstitüde yapılan faz 3 çalışmaları, ilacın uzun dönemdeki etkinliğinin, güvenliğinin ve olası yan etkilerinin bulunması için çok büyük öneme sahip. Ayrıca farklı yaş gruplarında, popülasyonlarda, başka hastalığı olanlarda ve çeşitli ilaçlar kullananlarda test edilen aday ilacın etkisinin farklı olup olmadığına bakılır. İşte bu aşamaları güvenli ve etkili olarak tamamlayabilen aşı ve ilaçlar sonunda hepimizin kullanımına açılmış olur.
Faz 4: Bu aşamada artık piyasada satılan ve geniş kitlelerce kullanılan ilacın takibi yapılmaya devam edilir, yan etkiler gözlemlenir ve gerekirse yeni düzenlemeler yapılır. Kabaca bir hesapla ilk başta insan hücrelerinde ve hayvanlarda çok işe yaradığı görülen ilaçların yalnızca yüzde 10’u bu aşamaları geçip satışa sürülebiliyor. Bu elenen ilaçların da masrafları eklendiği zaman tek bir ilacın son 10 yıldaki 98 firmaya ortalama maliyetinin 350 milyon ila 5.5 milyar dolar arasında olduğu görülüyor. Kısaca ilaçları pahalı yapan en önemli etmen de bu güvenlik testleri oluyor aslında.
Remdesivir
Pandemi gibi kriz zamanlarında bazen göz ardı edilen plasebo grubunun ve farklı hasta gruplarında yapılan klinik çalışmaların önemini, Gilead Sciences firmasının Remdesivir ilacında bir kez daha gördük.
16 Nisan tarihinde çıkan habere göre ABD’deki Chicago Üniversitesi Hastanesi’ndeki 125 Covid-19 hastasının hepsine günlük Remdesivir verildi. Vefat eden iki hasta hariç hepsinin 10 gün içinde iyileştiği gözlemlendi. Bu gibi haberler içlere su serperken tam bir hafta sonra (23 Nisan) Dünya Sağlık Örgütü’nün yaptığı açıklamaya göre, Çin’de plasebo kontrol gruplu yapılan klinik çalışmada Remdesivir’in etkisi olmadığı bulundu. Araştırmanın detayları ve sonuçlar sadece birkaç gün sonra Lancet dergisinde yayınlandı: İlacı alan 158 hastanın yüzde 14’ü ölürken, plasebo alan 78 hastanın yüzde 13’ü vefat etti ve kurtulan hastaların iyileşme hızında fark görülmedi. Son olarak ise 22 ülkeden bini aşan hastanın katıldığı daha büyük bir çalışmada ise, Remdesivir’in hem iyileşme sürecini 15 günden 11’e kısalttığı hem de ölüm oranını düşürdüğü rapor edildi. Farklı ülkelerden ve hastanelerden arka arkaya gelen bu veriler, klinik deney planının ve uygulamasının sonuçlar üzerinde ne kadar etkili olduğunu, dolayısıyla dikkatlice planlanmış kontrollü deneyler yapılmasının, halkın erken ve temelsiz haberlerle ümitlendirilmemesinin önemini bir kez daha göstermiş oldu.
Yok mu süreci kısaltmanın yolu?
Basit bir toplama işlemi gösteriyor ki, bir ilacın insanlar üzerinde denenmeye başlamasından onaylanmasına kadar geçen süre altı-12 yıl arasında değişebiliyor. Benzer aşamalardan geçen mesela HP virüs aşısı ilk klinik çalışmalardan tam 15 yıl sonra piyasaya çıkabildi. Su çiçeği için bu rakam tam 28 yıl oldu. Peki, yok mudur bunun kısa bir yolu, süreyi azaltacak bir oluru diyorsanız, şanslı gününüzdesiniz, size bir güzellik yapacağız. Size ilaç üretiminde güvenli bir şekilde süreyi kısaltmanın üç yolundan bahsedeceğiz.
Klinik deneylerin süresini ve maliyetini kısaltan yollardan biri ‘repurposing’ ya da ‘repositioning’ denen, Türkçede ‘yeniden konumlandırma’ diyebileceğimiz yaklaşım. Bir başka deyişle, piyasada olan bir ilacı başka bir hastalık için kullanmak. Bunun en akıllarda kalan örneklerinden birini 1990’lı yıllarda Sildenafil ilacında, nam-ı diğer Viagra’da görüyoruz. Pfizer şirketi, yüksek tansiyon ve dolaşım bozukluğuna bağlı göğüs ağrıları için klinik deneylerde test ettiği Sildenafil’in insanlarda güvenli olduğunu, yan etkilerinin kontrol edilebildiğini ama göğüs ağrılarını azaltmadığını görüyor. Fakat aynı deneyler sırasında, Sildenafil alan bazı erkek hastalarda cinsel dürtülerin hareketlendiği görülüyor. Stratejik bir plan ile araştırmanın yönünü değiştiren Pfizer, aynı ilacı erektil disfonksiyon (iktidarsızlık) için test etmeye başlıyor. Sonunda 1998 yılında Amerika’da onaylanan ve Viagra adı ile piyasaya sürülen ilaç, yüzlerce milyon kişinin derdine deva oluyor.
20 sene önceye gitmeye gerek yok
Aslında ‘repurposing’ örneği için 20 sene önceye gitmeye gerek yok, günümüze bakmamız yeterli. Şu anda yüzlerce hastaya verilen klorokinlerin Covid-19 ortaya çıktıktan iki-üç ay gibi kısa bir sürede denenmesinin sebebi de aynı strateji. Yıllardır sıtma, romatizma ve lupus hastalıklarına karşı kullanılan, insanlarda denenmiş ve güvenliliği kanıtlanmış, SARS’ın çıktığı 2000’lerin başında corona virüsü için test edilmiş bu kimyasallar, faz 1 ve faz 2 aşamalarını atlayarak Covid-19 hastaları üzerinde kısa zamanda test edilmeye başlandı. Ama SARS-CoV-2 virüsünü taşıyan insanlarda da yan etkiler nedir, hala bilmiyoruz. Mesela Covid-19 hastalarında kullanılan geniş spektrumlu bir antibiyotik ile klorokinin beraber kullanılmasının bazı kalp hastalığı risklerini arttırdığı rapor edildi.
Acil durum onayı
Klinik faz aşamaları bitmeden ilaca erişebilmenin diğer bir yolu ise ‘acil durum onayı’. Daha önce bahsettiğimiz gibi, bini aşkın hastada yapılan faz 3 çalışmaları, Remdesivir ilacının Covid-19’da iyileşme sürecini hızlandırdığı gösterdi. Çalışmanın bulguları daha bilimsel bir dergide yayınlanmamış olsa da, ilk açıklamalar ümit verici. Bu yüzden daha Covid-19 için resmi olarak onaylanmamış bu ilaca, ‘acil durum onayı’ verildi.
Hastalığın yaşamı tehdit edici olduğu ve onaylanmış bir ilacın bulunmadığı bu gibi durumlarda, klinik araştırma verileri olumlu olan bazı ilaçlar ‘acil durum onayı’ ile hastalara verilebiliyor.
Erken erişim programı
Sağlık kuruluşlarının istisna kıldıkları diğer bir durum ise ‘erken erişim programı’ (compassionate use). Doktorlar, hastaların da iznini alarak, deneysel olan ilaçları hastalığın çaresi olmaması durumda kullanabilir. ‘Acil durum onayı’ndan farkı ise, bu ilaçların daha sayıca fazla bir grupta etkisinin bile gösterilmemiş olması, dolayısıyla güvenliliği ve yan etkileri açısından büyük riskler taşıyabilirler. ALS gibi bazı hızla ilerleyen ölümcül hastalıklarda, hastalar ve doktorlar bu yola başvurmak zorunda kalabiliyor.
Alelacele atlanamaz
Her ne kadar olağanüstü durumlarda başvurulacak yöntemler olsa da, klinik deney aşamaları hafife alınacak ya da dikkatsizce alelacele atlanacak süreçler değildir. Covid-19 gibi yoğun bakımda iyileşme oranı mevcut tedavilerle yüzde 80’leri bulan bir hastalık söz konusu olduğunda, yeni bir ilacın az sayıda insan üzerinde yapılan denemelerde sadece iyileşen hastaları örnek göstermek, bu ilaçların riskleri konusunda yanıltıcı olabilir. İnsanlar üzerinde denenen bu kimyasalların test edildiği her bir deney dikkatlice tasarlanmalı ve uygulanmalıdır. O yüzden unutmayalım, evde kaldığımız, fiziksel mesafeye dikkat ettiğimiz her gün, aslında bilim insanlarının bu testleri düzgün yapmasına zaman veriyor, bir nevi bilime katkıda buluyoruz.
Kaynakça:
Step 3: Clinical Research. 2018. Food and Drug Administration.
Biotechnology Innovation Organization, Biomedtracker and Amplion. June 2016. Clinical Development Success Rates 2006-2015.
Feuerstein A, Herper M. April 16, 2020. Early peek at data on Gilead coronavirus drug suggests patients are responding to treatment. STAT News.
Herper, M. August 11, 2013. The Cost Of Creating A New Drug Now $5 Billion, Pushing Big Pharma To Change. Forbes, Pharma & Healthcare.
Hinton DM. May 1, 2020. Remdesivir emergency use action letter of authorization. Food and Drug Administration.
Hopes dashed as coronavirus drug remdesivir ‘fails first trial’. April 23, 2020. BBC News.
Koch JC, Kuttler J, Maass F, Lengenfeld T, Zielke E, Bähr M, Lingor P. 2020. Compassionate Use of the ROCK Inhibitor Fasudil in Three Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Neurol. Mar 13;11:173. doi:10.3389/fneur.2020.00173.
NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. April 29, 2020. NIAID/NIH.
Philippidis A. April 20, 2020. Novartis Plans Phase III Trial of Hydroxychloroquine for COVID-19. Genetic Engineering and Biotechnology News.
Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, Doig A, Guilliams T, Latimer J, McNamee C, Norris A, Sanseau P, Cavalla D and Pirmohamed M. 2019. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat. Rev. Drug Discov. 18(1):41-58.
Saleh M, Gabriels J, Chang D, Kim BS, Mansoor A, Mahmood E, Makker P, Ismail H, Goldner B, Willner J, Beldner S, Mitra R, John R, Chinitz J, Skipitaris N, Mountantonakis S, Epstein LM. 2020. The Effect of Chloroquine, Hydroxychloroquine and Azithromycin on the Corrected QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection. Circ Arrhythm Electrophysiol. doi: 10.1161/CIRCEP.120.008662
Thompson SA. April 30, 2020. How long will a vaccine really take? New York Times.
Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. 2005. Chloroquine Is a Potent Inhibitor of SARS Coronavirus Infection and Spread. Virol J. 22;2:69.
Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, Hu Y, Luo G, Wang K, Lu Y, Li H, Wang S, Ruan S, Yang C, Mei C, Wang Y, Ding D, Wu F, Tang X, Ye X, Ye Y, Liu B, Yang J, Yin W, Wang A, Fan G, Zhou F, Liu Z, Gu X, Xu J, Shang L, Zhang Y, Cao L, Guo T, Wan Y, Qin H, Jiang Y, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Cao B, Wang C. 2020. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
