23 ülkeden toplanan 1,5 milyondan fazla hasta verisi içeren 226 çalışmanın meta analizi, obeziteyle ilişkili kanser türü sayısının 13’den 19’a çıktığını kanıtladı. Nature Matobolism’de yayınlanan çalışmayla listeye lösemi, non-Hodgkin lenfoma, mesane kanseri, glioma da eklendi.
Sağlıklı kilonun korunmasının kanserle mücadeledeki kritik önemini bir kez daha gösteren çalışmaya göre, endometrium (rahim) kanseri (yüzde 58) ve özofagus (yemek borusu) adenokarsinomu (yüzde 47) en güçlü risk artışı gösteren iki temel kanser türü.
Dünya Sağlık Örgütü’nün obeziteyle ilişkili 13 kanser türü listesindeyse kolorektal, rahim, özofagus (yemek borusu) adenokarsinomu, böbrek, pankreas, safra kesesi, karaciğer, mide, yumurtalık, tiroid, menenjiyom (beyin zarı tümörü), multipl myelom (kemik iliği kanseri) kanserleri yer alıyor.
Acıbadem Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Dekanı ve Beslenme ve Diyetetik Bölüm Başkanı Prof. Dr. Murat Baş ile hem yeni araştırmayı hem de obezitenin kansere nasıl zemin hazırladığını konuştuk.
Baş, kilo vermenin kanser riskini azaltabileceğini söyledi. Hayvan deneylerine göre kalori kısıtlaması, obeziteye bağlı meme dokusu inflamasyonunu tersine çevirip hormon düzeylerini normalleştiriyor: “Yani obezite, geri döndürülebilir bir risk faktörü. Hem yaşam tarzı değişiklikleriyle hem de gerektiğinde ilaç ya da cerrahi müdahalelerle.”
Baş sorularımızı şöyle yanıtladı:
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) toplam 13 kanserin fazla kiloyla ilişkili olduğunu söylüyor. Son araştırmaysa 19 kanseri işaret ediyor. Bu örgütün sayıyı revize edeceği anlamına gelir mi?
DSÖ’nün bağlı kuruluşu Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC), 2016’da fazla kiloyla bağlantılı 13 kanser türü belirlemişti. Bu yeni çalışma ise 19 kanser türüyle ilişkisini ortaya koyuyor. Üstelik önceki raporlara göre bazı kanser tiplerinde 27 kat daha fazla vaka verisiyle. Aradaki fark bilim insanlarının fikir değiştirmesinden değil, elimizdeki verinin devasa şekilde büyümesinden kaynaklanıyor. Bu büyük veri sayesinde dört yeni kanser türü daha listeye eklendi. Bulgular o kadar tutarlı ki bilimsel açıdan listenin genişletilmesi mantıklı görünüyor. Ama bunun resmen ne zaman olacağı ya da olup olmayacağı örgüte bağlı.
Fazla kilolu olmak kanser metabolizmasını nasıl etkiliyor?
Tek bir mekanizma yok, birbirini besleyen birkaç sistem aynı anda devreye giriyor. Birincisi, insülin direnci. Fazla kilo vücudu insüline karşı dirençli hale getirir. Vücut da bunu telafi etmek için kana daha fazla insülin pompalar. Ama insülin sadece kan şekerini düzenlemekle kalmaz, hücrelere ‘çoğal, büyü, ölme’ sinyali de gönderir. Bu sinyali kanser hücreleri de alır. Aynı yoldan, insülin benzeri büyüme faktörü denen IGF-1 hormonu da yükselir. O da benzer bir etki yapar.
İkincisi, kronik inflamasyon. Yağ dokusunu, özellikle karın çevresinde biriken iç organ yağını, sadece ‘depo’ olarak düşünmemek lazım. Aslında hormonal olarak aktif bir organ gibi davranıyor. Obezitede bu doku bağışıklık hücrelerini sürekli alarma geçiriyor ve düşük şiddette ama hiç durmayan bir inflamasyon hâli yaratıyor. İlginç olan şu ki bu süreçte bazı bağışıklık hücreleri, tıpkı tümör dokusunun içindeki hücrelere benzer bir yapıya bürünüyor. Yani obezite, vücudu adeta önceden bir tümörü destekleyecek şekilde hazırlıyor.
Üçüncüsü, hormon dengesizliği. Yağ dokusu leptin ve adiponektin gibi hormonlar salgılar. Obezitede leptin artar, adiponektin azalır. Bu dengesizlik özellikle menopoz sonrası meme kanseri ve rahim kanseri riskiyle çok güçlü şekilde ilişkilendiriliyor.
Aynı madalyonun iki yüzü
Diyabetle bu sürecin ilişkisi ne?
Çok yakın bir ilişki. Hatta bazı araştırmacılar bunu ‘aynı madalyonun iki yüzü’ gibi tanımlıyor. Çarpıcı bir bulgu var. Tip 2 diyabet teşhisi konan kadınlarda, obeziteyle bağlantılı kanser riski, diyabet teşhisinden beş yıl önce bile yükselmeye başlıyor. Bu bize şunu söylüyor; diyabet, kanseri ‘tetikleyen’ ayrı bir hastalık değil; aslında ikisi de aynı kök sorunun (kronik insülin direncinin) farklı görünümleri. Biri pankreas ve kan şekeri üzerinden, diğeri hücre çoğalması üzerinden kendini gösteriyor.
Kanser oluşumunda beden kitle indeksiyle (BKİ) ile bel çevresinin benzer sonuçlar vermesi ne söylüyor?
Bu aslında sürpriz değil çünkü ikisi de aynı temel şeyi (vücuttaki metabolik bozukluğun büyüklüğünü) farklı açılardan ölçüyor. Görüntüleme çalışmaları, hem BKİ’nin hem de bel çevresinin cilt altı yağla da iç organ (viseral) yağla da orta-yüksek düzeyde korele olduğunu gösteriyor. Yani ikisi de ‘hasarlı’ metabolik durumu yakalıyor, sadece farklı pencerelerden.
Bu ilişkide cinsiyet farkı var mı?
Evet dikkat çekici bir cinsiyet farkı var. Erkeklerde bel çevresi, kanser riskini BKİ’den daha güçlü öngörüyor (standart sapma başına yaklaşık yüzde 25 risk artışı, BMI için yüzde 19). Kadınlardaysa ikisi birbirine daha yakın sonuç veriyor. Bunun nedeni muhtemelen erkeklerin kilo alırken daha çok karın/iç organ yağı biriktirmesi, kadınların ise kalça-uyluk bölgesinde cilt altı yağı biriktirme eğiliminde olması. İç organ yağı, cilt altı yağa göre çok daha ‘aktif’ ve iltihap üretici olduğu için, erkeklerde bel çevresinin ek bilgi taşıması mantıklı.
Şeytan üçgeni: Yüksek insülin, dengesiz hormonlar, kronik inflamasyon
Gerek bildiklerimiz gerekse yeni eklenenlere bakınca aslında hepsi birbirinden farklı kanserler olduğunu görüyoruz. Benim göremediğim, anlamadığım ortaklaştıkları nokta var mı?
Çok yerinde bir soru. Ortak olan tek bir organ ya da hücre tipi değil, ortak bir sistemik zemin. Obezite, vücudun tamamını aynı anda etkileyen bir metabolik durum yaratıyor (yüksek insülin, dengesiz hormonlar, kronik inflamasyon). Bu durum, vücuttaki hemen her dokuyu aynı anda kanser gelişimine biraz daha ‘elverişli’ hale getiriyor. Kanserle ilişkili bazı hücre içi sinyal yolları var (NF-κB, STAT3 vb.) ve bu yollar tam da obezitenin ürettiği sinyallere (insülin, leptin, inflamasyon molekülleri) tepki olarak aktifleşiyor.
Ama bunun üstüne, her organın kendine özgü bir zayıf noktası da ekleniyor. Örneğin meme ve rahim dokusunda yağ hücreleri, testosteronu östrojene çeviren bir enzim üretiyor; östrojen bu dokularda doğrudan büyüme sinyali anlamına geliyor.
Özetle aynı kök neden, farklı dokularda farklı yerel mekanizmalarla birleşerek farklı büyüklükte riskler yaratıyor. Bu yüzden rahim kanserinde risk BKİ arttıkça yüzde 58’e kadar yükselirken, gliomda bu artış sadece yüzde 3’te kalıyor.
‘Obezite paradoksu’ şaşırtıyor
Fazla kilolar hastalığın seyrini nasıl etkiliyor?
Konuştuğumuz araştırma değil ama başka çalışmalar bunu inceledi. Bulgular gerçekten şaşırtıcı, bazen mantığa aykırı bile görünüyor. Buna ‘obezite paradoksu’ deniyor. Bazı kanser türlerinde, obez hastaların normal kilolu hastalara göre daha iyi sağkalım gösterdiği gözlemleniyor. Ama bu evrensel değil, hatta kanser tipine göre tamamen tersine dönebiliyor.
Örneğin jinekolojik kanserlerde obezitenin genel olarak bir sağkalım avantajı sağlamadığı, hatta rahim kanserinde obez kadınların beş yıllık sağkalımının belirgin şekilde daha düşük olduğu görülmüş. Yumurtalık kanserinde de yüksek BKİ, hem hastalıksız geçen süreyi hem genel sağkalımı kötüleştiriyor.
Ama tam tersi bir örnek de var: Bağışıklık sistemini hedefleyen immünoterapi tedavisi gören sindirim sistemi kanseri hastalarında yüksek BKİ’nin aslında daha iyi sağkalımla ilişkili olduğu bulunmuş.
Peki bu paradoks nasıl açıklanıyor?
Birkaç olasılık var. Birincisi, çok zayıf hastaların bir kısmı aslında ileri evre hastalığa bağlı istemsiz kilo kaybı yaşıyor olabilir. İkincisi, ilaçların vücutta dağılımı obez hastalarda farklı olabiliyor. Üçüncüsü, obeziteye eşlik eden bazı bağışıklık değişiklikleri, belirli tedavi türlerinde gerçekten işe yarıyor olabilir.
Ayrıca şunu da eklemek lazım; son araştırmalar, asıl belirleyicinin kilo değil, ne kadarının kas ve yağ dokusu olduğunu söylüyor. Kas kütlesi az olan hastalarda (obez olmasalar bile) tedavi toleransı daha düşük ve nüks daha erken görülebiliyor. Buna karşın kas kütlesi normal obez hastalarda sonuçlar daha iyi çıkabiliyor.
Obezite kadın ve erkekte farklı etkiler yapıyor mu?
Evet, hem oldukça belirgin hem de kanser türüne göre yön değiştirebiliyor. En net örnek kolorektal kanser. Obez erkeklerde bu risk, obez kadınlara göre belirgin şekilde daha yüksek. Bunun arkasında birkaç neden düşünülüyor: menopoz öncesi kadınların ürettiği östrojenin bağırsak dokusunda koruyucu bir etkisi var. Menopozla birlikte bu koruma zayıflayınca, obeziteye bağlı metabolik bozukluk daha baskın hale geliyor.
Tam tersi bir örnek de safra kesesi kanseri. Burada risk kadınlarda erkeklere göre daha yüksek. Muhtemelen östrojenin safra kesesindeki kolesterol salgısını artırıp safra taşı oluşumunu tetiklemesiyle ilgili.
Meme kanserinde ise işler daha da ilginçleşiyor: obezite menopoz sonrası kadınlarda riski artırırken, menopoz öncesi kadınlarda tam tersine riski azaltıyor gibi görünüyor. Bunun olası açıklaması, menopoz öncesi dönemde östrojenin ana kaynağının yağ dokusu değil yumurtalıklar olması. Üstelik obezite bu dönemde kandaki serbest östrojeni azaltan bir proteini de yükseltebiliyor.
Prostat kanserinde de karışık bir tablo var. Obezite, erken evre prostat kanseri riskiyle ters ilişkili görünüyor ama bunun asıl nedeni muhtemelen obez erkeklerin PSA taramasına daha az gitmesi. Yani gerçek bir koruma değil, bir teşhis eksikliği. Buna karşın ileri evre, agresif prostat kanseriyle pozitif ilişkili bulunuyor. Burada muhtemelen gerçek bir biyolojik etki söz konusu.
