DR. İLKER KAYI / DR. İ. CEM SUNGUR*
Almanya ve tıp dünyasının önemli ödüllerinden ‘Paul Ehrlich ve Ludwig Darmstaedter’ yeni tip corona virüse karşı geliştirilen mRNA aşısı nedeniyle bu yıl Özlem Türeci, Uğur Şahin ve Katalin Kariko’ya verildi.
Paul Ehrlich Vakfı’ndan yapılan açıklamada “Şahin, Türeci ve Kariko, haberci RNA’nın (mRNA) hastalığı önleme ve tedavi etmede bir ilke olarak geliştirilmesindeki vizyonları ve azimleri nedeniyle ödüle layık görüldü” dendi. Ayrıca üç ödül sahibinin, önleyici ve tedavi edici amaçlar için haberci RNA’nın (mRNA) geliştirilmesindeki başarılarından dolayı onurlandırıldığı ve başarıları sayesinde tıbbın bazı alanlarında köklü bir değişiklik başlatması muhtemel bir teknoloji platformu oluşturdukları ifade edildi.
Mart ayında da Şahin ve Türeci’ye Bellevue Sarayı´nda düzenlenen törende Almanya Cumhurbaşkanı Frank-Walter Steinmeier ve Almanya Başbakanı Angela Merkel’in katılımıyla liyakat nişanı verilmişti. Prof. Katalin Kariko ağustosta Columbia Üniversitesi tarafından verilen Lousia Gross Horwitz Ödülü’nü, Covid-19 enfeksiyonun önlenmesinde büyük rolü olan mRNA aşılarının geliştirilmesindeki öncü çalışmaları nedeniyle Drew Weismann’la paylaştı. Kariko ve Weismann’a da ABD’de Lasker-Debakey Klinik Tıp Araştırma Ödülü takdim edildi.
Adı geçen bilim insanları muhtemelen daha birçok önemli ödüle, belki de Nobel’e aday gösterilecekler.
mRNA aşılarının gelişim tarihi
Bu üstün başarıya ve ödüllere ulaşırken bilim insanlarının izlediği yol, hiç şüphesiz ki dikensiz gül bahçesi değil. Albert Enstein’ın meşhur özlü sözü bu gerçeği özetliyor: “Bilim hiçbir zaman okunup bitirilmiş bir kitap değildir. Zaman içinde ortaya çıkan gelişmeler, daha çok sayıda ve daha derin sorunlar yaratır.”
mRNA aşılarının gelişim tarihine hızlıca göz atacak olursak, her şeyin 1960’ta mRNA’nın (haberci veya mesajcı RNA) tanımlanmasıyla başladığını görürüz.
- 1965 yılında laboratuvar koşullarında mRNA aracılığyla değişik proteinler üretilebildiği saptandı. Aynı yıl ilk kez köpüğümsü yağ molekülleri (lipozomlar) üretildi.
- 1970’lere gelindiğinde lipozomlar kullanılarak insan vücuduna önce ilaçlar, sonra da aşıların taşınabileceği ortaya kondu.
- 1985’e yaklaşıldığında ilk kez laboratuvarda mRNA sentezlendi.
- 1990’larda lipozomlarla taşınan mRNA farelerde önce ilaç sonra da kanser aşısı olarak deneysel düzeyde kullanıldı.
- 2005 yılında sentetik mRNA molekülünde gerekli değişiklikler yapılarak insan bağışıklık sistemi tarafından tanınması önlendi ve antikor gelişme riski ortadan kaldırıldı.
- 2010 yılında insanlardaki ilk mRNA aşısı araştırması kuduz için başlatıldı. Lipozom aracılığıyla uygulanan ilk mRNA aşı araştırması da insanlarda influenza enfeksiyonu için tasarlandı.
- Artık herkesin yakından tanıdığı ve SARS-CoV-2 pandemisi için geliştirilen mRNA aşılarıysa, 2020’de acil kullanım endikasyonuyla büyük kitlelere uygulanmaya başladı.
Yedi maddeye sığdırılmaya çalışılan bu gelişmelerin ayrıntılarını bilmek aslında ne kadar zorlu bir sürecin geride kaldığını kanıtlıyor.
Tarihi deney
1987 yılının sonlarına doğru Robert Malone’un yürüttüğü tarihi deney mRNA ilişkili aşı ve tedavilerin geliştirilmesi konusunda ümit verici oldu. Malone mRNA zincirlerini yağ köpükleriyle karıştırarak bir molekül çorbası elde etti. Bu karışımın içinde yüzen mRNA’nın insan hücrelerinin içine sokulabildiğini fark etti. Malone’un, 1990’larda Fransa’daki bir araştırma laboratuvarı (bugünkü adıyla Sanofi-Pasteur) yürüttüğü bu öncü çalışmalarından ilham alan değişik bilim insanları bu alanda araştırmalarını başlattı. Ancak, mRNA teknolojisi alanında bağışıklamalar ve tedavi amaçlı kullanımı konusunda beklenen önemli gelişmelere kolay ulaşılamadı.
Bunun üç temel nedeni vardı: mRNA’yı vücut dışında değişikliğe uğramadan muhafaza etmenin zorluğu, mRNA’nın bağışıklık sistemi tarafından tanınması ve yok edilmesi olasılığı çok yüksek olması ve mRNA’yı canlıların vücuduna enjekte etmenin mümkün olmaması. Bu nedenle 1990’lı yıllarda ilaç endüstrisi protein bazlı veya DNA bazlı tedavilere yöneldi. Üniversiteler ve daha küçük araştırma laboratuvarları çalışmalarını sürdürdü.
Bir ayda yeni aşı hazırlandı
2013’de Çin’de influenza tanısı konan üç kişide yeni bir influenza virüsü saptanınca Novartis’ten Andy Geall’a kısa sürede bir mRNA aşısı hazırlanması olasılığı konusunda fikri soruldu. Geall’a virüsün genetik yapısıyla ilgili bilgiler ulaştıktan sonra, bir ay gibi rekor bir süre içinde aşı klinik deneyler için hazırlanmış oldu. Ancak bu aşı insanlarda hiç kullanılamadı. 2015’de Novartis aşı işkolunu sattı. Öte yandan bu gelişme, ABD Savunma Araştırma Projeleri Ajansı’nın (DARPA) Novartis, Pfizer, Astra-Zeneca ve Sanofi-Pasteur gibi büyük firmalara mRNA tabanlı tedavi ve aşı araştırmaları için fon aktarmaya başlamasını sağladı. Bu teşviklere karşın büyük firmalar mRNA araştırmalarına çok çabuk yönelmediler. Tübingen’deki CureVac ve ABD’deki Moderna firmaları ise mRNA alanındaki araştırmalarını sürdürdüler.
Katalin Kariko ve Drew Weissman Pennsylvania Üniversitesi’ndeki araştırma laboratuvarlarında RNARx adında küçük bir firma kurarak ve 97 bin 396 dolarlık mütevazı bir başlangıç fonuyla çalışmalarını başlatıyorlardı. Hayvan deneylerinde mRNA’nın bağışıklık sistemini aşırı derecede uyarabildiğini gördüklerinden, insan bağışıklık sistemi tarafından tanınmayacak bir sentetik mRNA molekülünün sentezlenmesi üzerinde yoğunlaştılar. Üniversitedeki araştırmalarını sürdürebilmek için ücretlerinde kesinti yapılmasına razı oldular. İmkansızlıklara karşın, Kariko mRNA araştırmalarından vazgeçmedi.
Türeci ve Şahin çalışmalara 1990’larda başladı
İmmünolog olan Özlem Türeci ve eşi Uğur Şahin de zamanlarını ve emeklerini mRNA alanına adayan araştırmacılar olup çalışmalarına 1990’lı yıllarda başladılar. Mainz’daki Johannes Gutenberg Üniversitesi’nde uzun yıllar önemli klinik çalışmalar yürüttüler. 2007’de ilk teknoloji firmalarını kurdular ve 150 milyon avroluk bir fonla desteklendiler. Her iki grup da çalışmalarını iki konuda yoğunlaştırmak zorunda olduğunu biliyordu. Bunlardan ilki, mRNA’nın insan bağışıklık sistemince tanınmaması ve aşırı bağışıklık tepkisi yaratmamasını sağlamaktı. İkincisi ise mRNA’yı insan hücrelerinin içine sokacak köpüksü yağ moleküllerinin (lipozomlar) geliştirilmesi idi. Bu iki grubun yaptığı araştırmalar sayesinde, mRNA teknolojisi tekrar büyük ilaç firmalarının ilgisini çeker oldu. 2008’de BioNTech kuruldu. Moderna’nın bütçesi 2015 yılında 1 milyar doları aştı. Moderna mRNA tabanlı tedavi deneylerindeki olumsuz sonuçlar nedeniyle, 2015’ten sonraki araştırmalarını ağırlıklı olarak aşı geliştirmeye yöneltti. mRNA moleküllerinin içinde kolayca yerleştirebileceği nano-lipozomları üreten laboratuvarların kurulmasında da Peter Cullis’in araştırmaları kritik rol oynadı. Büyük emek ve zaman isteyen bu çalışmalara, bu yazıda adı geçmeyen çok sayıda bilim insanının araştırmaları da katkı sağladı.
Son 10 yılda çalışmalar ivme kazandı
Bu sayede son 10 yılda mRNA alanındaki araştırmalar ve yenilikçi görüşler ivme kazandı ve mRNA teknolojisi çok önemli bir aşı ve tedavi geliştirme yöntemi haline geldi. Bağışıklık sağlama açısından mRNA aşılarının, geleneksel ölü ve zayıflatılmış virüs aşıları, alt birim ve DNA aşılarına göre çok sayıda avantajı olduğu görüldü. Bu üstünlüklerin ilki daha güvenli olmaları. Enfeksiyon riski taşımadıkları gibi genetik yapıya eklenme, mutasyona neden olma gibi olumsuz sonuçlara yol açmıyorlar. Ek olarak mRNA’nın vücutta kalış süresi kısa ve değişik teknolojik yöntemlerle bu süre önceden belirlenebiliyor. İkinci üstünlükleri çok etkili olmaları. mRNA yapısında oluşturulan değişikliklerle artık daha sağlam ve kolay taşınan bir yapıya kavuşmuş oldu. mRNA’yı, farklı moleküller aracılığıyla vücuda ve hücre içine güvenli bir şekilde taşımak da artık mümkün. Bu nedenle vücutta aşıya karşı bağışıklık gelişmediğinden, mRNA aşıları birden fazla kez uygulanabiliyor. Üçüncüsü mRNA aşıları artık göreceli olarak ucuz yöntemlerle, hızlı ve çok miktarda üretilebiliyor. Kullanımda olan mRNA aşılarını özel şekilde üretilmiş yağ köpüklerinin içindeki sentetik mRNA molekülü olarak hayal etmek mümkün.
Mükemmel aşı için araştırmalar devam ediyor
Kullanımda olan mRNA aşılarının başarılarına rağmen bu konudaki araştırmalar bitmedi ve daha mükemmel aşıları üretmek için araştırmalar devam ediyor. Öncelikle soğuk ortamda depolanma zorunluluğunun üstesinden gelinmeye çalışılıyor. İki firma ılık ortamlarda uzun süreler muhafaza edilebilen mRNA aşıları ürettiklerini açıkladı. Bu firmalardan birisi CureVac. Üzerinde çalışılan diğer konu iki doz yerine tek dozda aynı derecede bağışıklık sağlayacak mRNA aşıları elde etmek. Başka firmalar enjeksiyon yerine deriye yapıştırılan bantlar aracılığıyla mRNA aşısı uygulamak için teknoloji geliştiriyorlar. Ayrıca özellikle Moderna aşısının ikinci dozundan sonra yüzde 80 oranında görülen kırgınlık kas ağrısı gibi önemli olmayan ama can sıkıcı yan etkileri azaltmaya yönelik araştırmalar da devam ediyor.
‘Pandemi kontrol altına alınamayacaktı’
Tıp ve dünya tarihine 20. yüzyılın en ölümcül pandemisinin İspanyol gribi adıyla anılan influenza salgını damgasını vurmuştu. Birinci Dünya Savaşı’nın yarattığı olumsuz ortamda, İspanyol gribinin 30 milyondan fazla insanın ölümüne neden olduğu tahmin ediliyor. Ne yazık ki Covid-19 pandemisinin neden olduğu ölümler İspanyol gribini geride bırakacak boyutlara ulaştı. Çok kısa sürede üretilen ve kullanıma giren mRNA aşıları olmasaydı çok daha fazla sayıda can kayıpları yaşanacak ve pandemi kontrol altına alınamayacaktı. Türeci, Şahin, Kariko ve Weismann’ın kararlılıkları, emekleri ve bilim yolunda adanmışlıkları değişik ödüllerle taçlandırılabilir. Maddi karşılıkları da olan bu ödüllerin manevi yönünün onlar için daha büyük anlamı olduğu kuşkusuz. Ama en büyük ödülleri insanlık tarihinde aldıkları yer olacaktır.
*Dr. İlker Kayı – Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı Öğretim Üyesi / Dr. Cem Sungur – Acıbadem Üniversitesi, Tıp Eğitimi Anabilim Dalı Öğretim Üyesi